1. Skip to Menu
  2. Skip to Content
  3. Skip to Footer

САПОЖНІКОВ А.Р. Зміни центральної, внутрішньосердцевої, печінкової гемодинаміки та мікроциркуляції у хворих хронічним гепатитом і їх коррекція препаратами цитопротекторної і іноторопної дії. – Рукопись.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема лікування хворих на хронічний гепатит (ХГ) залишається актуальною і зараз, що обумовлено високою захворюваністю та високою частотою розвитку важких ускладнень, таких, як цироз і рак печінки (М.Ю. Коломоєць, 1997; С.Н. Сорінсон, 1996). За даними ВООЗ, кількість хворих на ХГ вірусної этиології в різних країнах світу перевищує мільярд (Y.J. Gleendon, 1993; Н.В. Харченко, 2000 ). Традиційні методи, які застосовуються при лкуванні ХГ, мають не високу ефективність (М.Ю. Коломоєць, 1997; А.Н. Окороков, 1998), що обумовлює необхідність пошуку нових підходів до терапії таких хворих.
У літературі останніх років стали з'являтися повідомлення, що свідчать про наявність взаємозв'язку між змінами центральної і печінкової гемодинаміки у хворих на цироз печінки (Г.І. Кунцевич і співавт., 1994; О.Г. Котенко,1999). Результати подібних досліджень при ХГ дуже нечисленні і суперечливі і базуються на даних застарілого і малоінформативного реографічного методу (Т.Н. Саніна, 1985; Л.Я. Сергета і співавт., 1986), а механізми виникнення порушень центральної гемодинаміки залишаються практично не вивченими.
Відомо, що при ХГ має місце морфологічна перебудова печінкового кровотоку зі зміною калібру мікросудин, їх спазмом, збіднінням судинної мережі та агрегацією еритроцитів у просвіті мікросудин (К.А. Дюбенко, 1986; Я. Рутгайзер, 1986). Подібні зміни у хворих на ХГ виявлені також в мікросудинах бульбарної кон’юнктиви (Н.І. Клименко, 1987; І.Т. Калюжний і співавт., 1993), що свідчить про універсальний характер змін мікроциркуляції у таких хворих. Однак роль порушень мікроциркуляції у формуванні порушень внутрішньосерцевої і печінкової гемодинаміки при цій патології не визначена. В той же час, очевидно, що розуміння цих процесів  у хворих на ХГ відкриває можливість для розробки методів їх диференційованої корекції, здатних підвищити ефективність лікування таких хворих.
Вирішенню цих питань і присвячена дісна робота.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася відповідно до основного плану науково-дослідницьких робіт Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, затвердженого МОЗ України, і є фрагментом теми: “Нові підходи до фармакотерапії серцевої недостатності” (№ держреєстрації 0196U004716).
Мета і завдання дослідження.
Мета роботи – оптимізація лікування хворих на ХГ на основі диференційованої корекції зрушень центральної, внутрішньосерцевої, печінкової гемодинаміки і мікроциркуляції за допомогою препаратів цитопротекторної і позитивної інотропної дії.

Завдання дослідження:

  1. Оцінити стан систоличної і діастоличної функції лівого шуночку (ЛШ) і воротно-печінкового кровотоку у хворих на ХГ і їх залежність від типу центральної гемодинаміки.
  2. Виявити зміни в різних ланках мікроциркуляторного русла за результатами біомікроскопії бульбарної кон’юнктиви (БМБК) і їх взаємозв'язок зі станом центральної гемодинаміки.
  3. На основі комплексної оцінки виявлених змін внутрішньосерцевої гемодинаміки, воротно-печінкового кровопостачання і мікроциркуляції у хворих на ХГ обґрунтувати диференційовані методи їхньої корекції
  4. Оцінити ефективність корекції порушень внутрішньосерцевої гемодинаміки, воротно-печінкового кровообігу і мікроциркуляції у хворих на ХГ за допомогою препаратів цитопротекторної (ессенциалє, гептрал, мілдронат) і позитивної інотропної дії (кліфт) та уточнити рекомендації з їхнього диференційованого застосування.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше був здійсненений комплексний аналіз стану систоличної і діастоличної функції ЛШ у хворих на ХГ за допомогою високоінформативного методу допплерехокардіографії. Продемонстровані гетерогенність стану центральної гемодинаміки і універсальність діастоличної дисфункції, яка обумовлена  як порушеннями активного розслаблення міокарду, так і підвищеною жорсткістю камери шлуночку, що свідчить про формування кардіоміопатії при цій патології .
Вперше на основі допплеровского дослідження воротно-печінкового кровообігу у хворих на ХГ виявлено, що при еу- і гіперкінетичному типах центральної гемодинаміки має місце компенсація його порушень, а при гіпокінетичному типі –декомпенсація з порушенням порто-артеріального співвідношення внаслідок абсолютного і відносного його зниження в печінковій артерії.
Уточнено зміни мікроциркуляції у хворих на ХГ. Вперше продемонстровано, що для ХГ, який має перебіг з эу- і гіпокінетичним типами центральної гемодинаміки, характерний синдром спастико-атонічної дистонії, виразність якого корелює з виразністю зрушень центральної і печінкової гемодинаміки. Вперше продемонстровано, що підвищення внутрішньопечінкового судинного опору артеріальному кровотоку у хворих на ХГ може бути обумовлено тотальним характером спастико-атонічної дистонії мікросудин
Вперше була здійснена комплексна оцінка впливу різних препаратів цитопротекторної дії на функціональний стан міокарду, печінковий кровотік і мікроциркуляцію у хворих на ХГ і розроблені рекомендації з їх диференційованого застосування. Вперше обґрунтовані показання щодо застосування в комплексній терапії ХГ препарату з позитивною інотропною дією кліфту і визначена його ефективність.
Практичне значення отриманих результатів. Вперше здійснена оцінка щодо ефективності застосування в комплексну терапію хворих на вірусний хронічний гепатит препаратів, які впливають на стан центральної, внутрішньосерцевої гемодинаміки і мікроциркуляції.
Вперше ппродемонсторовано, що гепатопротектори ессенціалє і гептрал поліпшують реологічні властивості крові за даними БМБК, поліпшуючи гомогенність кровотоку і зменшуючи агрегацію еритроцитів, а також зменшують ознаки спастико-атонічної дистонії, яка характерна для цих пацієнтів. Продемонстровано, що застосування гептралу, на відміну від ессенціалє, призводить до збільшення числа функціонуючих капілярів та відкриття капілярної мережі.
Вперше показано, що при лікуванні хворих на ХГ, який має перебіг з гіпокінетичним типом центральної гемодинаміки доцільно використовувати препарати з позитивною інотропною дією, які мають мінімальну гепатотоксичну дію у терапевтичних дозах. Застосування препарату кліфт , який має такі властивості, в терапії цієї категорії хворих сприяє нормалізації показників систоличної і діастоличної функції ЛШ, компенсації механізмів перебудови порто-артеріального кровообігу печінки.
Вперше продемостровано, що включення мілдронату в комплексну терапію хворих на ХГ забезпечує нормалізацію показників діастоличної функції ЛШ цих пацієнтів за рахунок нормалізації показників його релаксації та параметрів жорсткості його камери.
Результати досліджень використовуються у навчальній програмі на кафедрі госпітальної терапії №1 Національного медичного університету і кафедрі військової терапії Військово-медичної академії. Диференційовані методи корекції порушень центральної, внутрішньосерцевої гемодинаміки, порто-артеріального кровообігу печінки і мікроциркуляції застосовуються в практичній роботі  Київської міської центральної клінічної лікарні і Головного військового клінічного госпіталю МО України.
Особистий внесок здобувача. Автор дисертації особисто розробив програму і методологію дослідження. Протягом 1996-1999 років провів обстеження хворих відповідно до розробленої програми. Автором самостійно здійснений аналіз первинного матеріалу, сформульовані основні положення і висновки роботи.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи обговорені на науково-практичних конференціях молодих вчених Української військово-медичної академії (Київ, 1999, 2000 р.)
Дисертація апробована під час засідання кафедри госпітальної терапії № 1 НМУ ( протокол засідання № 5 від 26.06.01. ).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 робіт, у тому числі 6 журнальних статей у виданнях за фахом, рекомендованих ВАК України.
Структура й обсяг дисертації. Дисертація виконана на 178 аркушах друкованого тексту, і складається з вступу, 9 розділів, в тому числі огляду літератури,заключення, висновків, списку використаних джерел, який містить 214 найменувань (з них 159 українсько-російською мовою і 55 закордонних). Робота ілюстрована 10 таблицями і 17 малюнками, які розташовані на 34 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження.

Робота грунтується на результатах обстеження 92 хворих на хронічний гепатит (ХГ) (середній вік 41,3±1,1), що знаходилися на стаціонарному обстеженні і лікуванні в гастроентерологічному відділенні Головного військового клінічного госпіталю МО України за період 1996-1999 років.


Діагноз ХГ установлювався на підставі клінічного обстеження і результатів лабораторно-інструментальних методів дослідження відповідно до рекомендацій міжнародної групи гепатологів і комітету Всесвітнього конгресу гастроентерологів (Лос-Анджелес, 1994). Первинна діагностика, що здійснювалася відповідно до загальноприйнятих критеріїв (С.Н. Соринсон, 1996, Н.В. Харченко, 2000) на підставі аналізу даних лабораторних і інструментальних методів дослідження.
Визначення етиології ХГ і репликативної активності вірусів при ХВГ здійснювалося відповідно до рекомендацій V. Desmet і співавт. (1995), В.В. Сєрова (1996).
У більшості обстежених пацієнтів (86 хворих, 93,5%) мав місце хронічний вірусний гепатит В з низкою репликативною активністю – Нвеаg-негативний (інтегративный) ХГВ. У 19 (20,7%) було верифіковано мікст форму вірусного гепатиту з низкою репликативною активністю – Нвеаg-негативный, антинсV-позитивний хронічний вірусний гепатит. У 6,5% випадків (6 хворих) етіологічну приналежність ХГ виявити не вдалося – невизначений хронічний вірусний гепатит (НХВГ). У всіх обстежених хворих на ХГВ і НХВГ було виявлено мінімальну активність запального процесу (І.І. Дегтярьова, 1999, Н.В. Харченко, 2000).
У дослідження не включалися пацієнти з клініко-інструментальними ознаками захворювань серцево-судинної системи, хронічної ниркової недостатності, алкоголіки, наркомани, ВиЛ-інфіковані, хворі на цироз печінки.
Контрольну групу склали 30 практично здорових осіб (середній вік 40,5±0,9 років), порівнянних по статі і віку (93,3% чоловіків).
Медикаментозна комплексна терапія обстежених хворих на ХГ здійснювалася відповідно до сучасних вимог до лікування ХГ із низкою репликативною активністю (С.Н. Соринсон, 1996, І.І. Дегтярьова, 1999; Н.В. Харченко, 1999).
23 пацієнти, крім вищевказаної комплексної терапії, отримували препарат мілдронат (Grindex, Латвія) перорально в дозі 750 мг на добу, а 14 пацієнтів - гептрал (Knoll Fafmaceutici Spa, Італія) у дозі 800 мг на добу внутрішньовенно протягом п'яти днів, а потім перорально 1200 мг на добу 10-12 діб. Для оцінки ефективності препаратів з позитивною інотропною дією при ХГ 14 хворим з гіпокінетичним типом центральної гемодинаміки в комплексну терапію додатково був включений препарат кліфт (Knoll Farmaceutici Spa, Італія), 0,75 мг у добу перорально.
Обстеження пацієнтів здійснювалося при надходженні до стаціонару і на 14-17 добу застосованої терапії.
Для рішення поставлених завдань при обстеженні хворих на ХГ і контрольної групи були застосовані загальноклінічні, лабораторні й інструментальні методи дослідження
Біохімічні методи дослідження, що дозволяють визначити ступінь активності запального процесу і виразність печінково-клітинної недостатності, здіснювалися на базі лабораторного відділення Головного військового клінічного госпіталю МО України за допомогою наступних методів дослідження: визначення рівнів аланіамінотрансферази, лактатдегідрогенази, білірубіну у сироватці крові.
Етіологічна діагностика ХГ здійснювалася на підставі визначення стандартних маркерів вірусів гепатиту В и С HbeAg, антиHBE, антиHBC, HbsAg, антиHbsAg, антиHСV у лабораторії ГВКГ і Українського лікувально-діагностичного центру.
Вивчення печінкового кровотоку здійснювалося за допомогою дуплексного сканування з кольоровим допплеровським картуванням потоків у реальному масштабі на апараті Logiq 500 (General Electric, США) датчиком 3,5 МГц. Оцінювали спектральні потоки у воротній вені й у печінковій артерії з визначенням діаметрів цих судин і лінійних швидкостей кровотоку в них (ЛШК). Розрахунок об'ємних швидкостей венозного й артеріального кровотоків проводився по формулі Е.І. Гальперина (1992). Оцінка виразності венозного застою в печінці базувалася на підставі розрахунку індексу застою (IZ). Для оцінки тонусу судин у басейні печінкової артерії і дистального опору кровотоку здійснювалося визначення індексу резистентності (IR) кровотоку по печінковій артерії за формулою Е.І. Гальперина (1992).
Всім хворим було застосовано ультразвукове дослідження серця на апараті Logiq 500 General Electric (США) датчиками 3,5 і 2,5 МГц.
Визначали наступні показники: товщину міжшлункової перетинки (МШП, см) і задньої стінки ЛШ (ЗСЛШ, см); передньо-задний розмір лівого передшлуночка (ЛП, см), кінцево-діастоличний (КДО, мл) і кінцево-систоличний (КСО, мл) об’єми ЛШ (L. Teicholz і співавт., 1976), приведені до площі поверхні тіла (КДІ і КСІ, мл/м2); фракцію викиду (ФВ); ударний індекс (УІ, мл/м2) ЛШ по J. Gardin і співавт. (1984) і A. Bouchard і співавт. (1987).
У безупинному допплеровському режимі, сінхронізованому з ЭКГ, здійснювався вимір часу ізоволюмічного розслаблення ЛШ (IVRT, с) (Н. Шиллер і М.А. Осипов, 1993).
Для оцінки скорочувальної активності ЛШ був використаний індекс КСТ/КСО (К. Sagawa, 1981).
Для визначення параметрів діастоличної функції ЛШ всім хворим здійснювалося допплеровське дослідження трансмітрального кровотоку з оцінкою наступних часових і швидкісних показників: тривалості фази раннього наповнення лівого передшлуночку (ТІ, с), тривалості фази систоли лівого передшлуночку (ТА, c), пікових швидкостей трансмітрального кровотоку у фазу раннього наповнення (РVЕ, см/с), передшлуночкової систоли (PVA, см/с) і їх співвідношення (Е/А, од), інтегралів лінійних швидкостей раннього наповнення ЛШ (Vi, см) і систоли лівого передшлуночку (Vi, см).
На підставі вищевказаних допплерографічних показників визначали наступні розрахункові значення: відсотковий вклад систоли лівого передшлуночку в діастоличне наповнення ЛШ (AFF,%) за формулою E. J.Benjamin і співавт.,(1992), кінцево-діастоличений тиск ЛШ (КДТ, мм рт. ст) по Th.Störk і співавт.(1989),–кінцево-діастоличну піддатливість камери ЛШ за допомогою індексу КДТ/КДО (Е.І. Чазов, 1982).
Для виключення впливу ЧСС на величини всіх показників у часі (ТІ, ТА, АТ, IVRT) при аналізі використовували значення від їхнього розподілу на 18072012, с½.
Вивчення мікроциркуляції здійснювалося за допомогою біомікроскопії бульбарної кон’юнктиви (БМБК) на щілинній лампі  ЩЛ - 56 зі збільшенням 1х15. Оцінка порушень мікроциркуляції в бульбарній кон’юнктиві проводилася за системою критеріїв Л.Т. Малої і співавт. (1977) з визначенням кон’юнктивального індексу (КІ), частот зустрічаємості судинних, позасудинних і внутрішньосудинних порушень.
Результати здійснених досліджень оброблялися за допомогою методів варіаційної статистики. Вірогідність розходжень при порівнянні середніх арифметичних величин визначали за допомогою t-критерію Ст’юдента, а при порівнянні частоти ознаки (у відсотках) ( методом альтернативного варіювання (О.П. Мінцер і співавт.,1991).
Кореляційний аналіз здійснювався за допомогою статистичного пакета прикладних програм Statgraphics (версія 3,6) (С.Г. Григор'єв із співавт., 1992, С.Н. Лапач і співавт.,2000) на персональному комп'ютері IBM PC/AT.

Отримані результати власних досліджень та їх обговорення.

Аналіз центральної гемодинаміки у обстежених хворих на ХГ показав їх неоднорідність за станом центральної гемодинаміки. Частіше всього у таких пацієнтів зустрічаються гіперкінетичний і еукінетичний її типи (відповідно 35 і 33 пацієнта, 38,5% і 35,2%). Гіпокінетичний тип центральної гемодинаміки зустрічався дещо рідше (у 26,4% випадків, 24 пацієнта). 
У пацієнтів з еукінетичним типом центральної гемодинаміки достовірні зміни показників систоличної функції ЛШ в порівнянні з нормою були відсутні . При гіпокінетичному типі мало місце достовірне зниження в порівнянні з нормальними величинами УІ і СІ ЛШ (відповідно в 1,09 і 1,18 разів, р відповідно <0,01 і <0,001), однак без зниження ФВ (р>0,05). Для хворих на ХГ з гіперкінетичним типом центральної гемодинаміки було характерне збільшення ФВ (у 1,1 рази, р<0,05), УІ (на 12,0%, р<0,05) і СІ в 1,2 рази (р<0,001) через зменшення КСІ (на 12,9 %,р<0,01) при нормальних значеннях КДІ (р>0,05). При цьому скорочувальна активність міокарду ЛШ за даними показника КСТ/КСО у пацієнтів з еу і гіперкінетичним типами центральної гемодинаміки була вірогідно підвищена в порівнянні з нормою (відповідно на 16,4 і 21,7 %, р<0,001 в обох випадках) без статистично вагомих міжгрупових розбіжностей, а при гіпокінетичному типі не відрізнялася від такої у осіб контрольної групи (р>0,05).
Аналіз стану діастоличної функції ЛШ у хворих на ХГ показав відсутність статистично достовірних розбіжностей її показників в залежності від типу центральної гемодинаміки. Для цих пацієнтів було характерно порушення розслаблення міокарду ЛШ (зниження IVRT у 1,1-1,3 рази, р у всіх випадках < 0,001) і його підвищена жорсткість за даними показника КДТ/КДО (у 1,4-1,5 разів, р у всіх випадках < 0,001) у сполученні зі зростанням ролі систоли лівого передшлуночка в діастоличному наповненні ЛШ (зростання AFF у 1,3-1,4 рази, р у всіх випадках < 0,001).
Підвищення  скорочувальної активності  ЛШ у пацієнтів з ХГ, який має перебіг з еу і гіперкінетичним типом центральної гемодинаміки, відзначена нами вперше, а стан діастоличної функції ЛШ у цієї категорії хворих раніше не вивчався.
Кровотік у воротній вені хворих на ХГ також істотно залежив від стану центральної гемодинаміки. При гіпокінетичному типі центральної гемодинаміки зміни параметрів портального кровотоку (ЛШК і ОШК, діаметр судини) в порівнянні з нормою були відсутні, однак, мала місце тенденція до підвищення індексу застою (на 21,1%, р<0,05). При еукінетичному типі центральної гемодинаміки, поряд з більш високою середньою величиною IZ у порівнянні з нормою (на 26%, р<0,001) відзначалося збільшення об'ємної швидкості портального кровотоку (на 13,0%, р<0,05). У хворих з гіперкінетичним типом мало місце збільшення в порівнянні з нормою об'ємної швидкості кровотоку (на 26%, р<0,001), індексу застою (на 47,4%, р<0,001) і, на відміну від пацієнтів з еу- і гіпокінетичними типами центральної гемодинаміки, розширення воротної вени (на 11,4%,р<0,05).
Отримані нами результати, свідчили про те, що параметри кровотоку в печінковій артерії у хворих на ХГ з еукінетичним типом центральної гемодинаміки практично не відрізнялися від таких у осіб контрольної групи. При гіпокінетичному типі середні значення показників, що віддзеркалюють кровотік у печінковій артерії, були знижені в порівнянні з нормою (ЛШК на 10,7 % і ОШК на 16,2%, р відповідно < 0,001 0,05), а при гіперкінетичному типі – підвищені (відповідно на 14,6% і 29,6%, р в обох випадках < 0,001). При цьому відзначалося підвищення IR у пацієнтів всіх порівнювальних підгруп, що свідчило про підвищення регіонарного судинного печінкового опору, максимально вираженого у підгрупі пацієнтів з гіпокінетичним типом центральної гемодинаміки.
Аналіз показників, що відображають стан печінкового і портального кровотоку у хворих на ХГ показав, що при еукінетичному типі центральної гемодинаміки незмінений кровотік у печінковій артерії сполучався з посиленням портального кровотоку - збільшенням його ОШК і наростанням IZ.


При гіпокінетичному типі центральної гемодинаміки зниження в порівнянні з нормою печінкового артеріального кровотоку (ЛШК на 10,7%, ОШК на 16,2%, р <0,001 і <0,05) не супроводжувалося змінами швидкісних і об'ємних параметрів портального кровотоку, однак мали місце початкові ознаки портального застою (збільшення IZ на 21,4%, р<0,05).
При гіперкінетичному типі центральної гемодинаміки середні значення показників кровотоку в печінковій артерії перевищували норму (ЛШК на 14,6% і ОШК на 29,6%, р в обох випадках <0,001), що супроводжувалося  посиленням кровотоку по воротній вені в наслідок збільшення ОШК (на 26,2%, р<0,001) при невеликому, але статистично достовірному збільшенні її діаметра (на 11,4%, р<0,05).
Відповідно до думки Т.І. Саніної і співавт. (1985), компенсація порушень воротно-печінкового кровообігу у хворих на дифузні захворювання печінки спрямована в першу чергу на підтримку якісного складу крові, що надходить до печінки. Досягається це або в наслідок рефлекторного звуження печінкової артерії, або внаслідок відносного збільшення портального кровотоку. Саме такі зміни виявлені нами у пацієнтів з гіперкінетичним типом центральної гемодинаміки. Опосередковано такий висновок підтверджується відсутністю зміни в порівнянні з нормою в цій підгрупі середньої величини порто-артеріального коефіцієнта, що відбиває співвідношення  кровотоку в печінковій артерії і воротній вені (відповідно 3,2(0,2 і 3,1(0,2ед, р > 0,05).
Менш сприятливим для хворих на ХГ представляється гіпокінетиний тип центральної гемодинаміки, тому що зміни показників кровотоку у воротній вені і печінковій артерії, виявлені нами при цьому варіанті перебігу ХГ, свідчили про порушення співвідношення між портальним і артеріальним кровопостачанням: незмінні параметри кровотоку у воротній вені і знижений кровотік у печінковій артерії. При цьому середнє значення порто-артеріального коефіцієнту у пацієнтів цієї групи на 32,7% перевищувало норму (р<0,05), що не спостерігалося у пацієнтів інших підгруп.
Ці зрушення відбувалися з підвищеним регіонарним органним судинним опором, про що свідчило підвищення індексів резистентності печінкової артерії у всіх хворих на ХГ. Імовірно, ці зрушення порто-артеріального кровообігу передують відносно добре вивченим його змінам у хворих на цироз печінки (І.Г. Кунцевич і співавт., 1994, 1995; О.Г. Котенко, 1999), перебіг якого характеризується відкриттям внутрішньоорганних і пресинусоїдальних шунтів, що супроводжується зниженням органного опору.
Проаналізований нами стан мікроциркуляції у хворих на ХГ також показав наявність її істотних змін у цієї категорії пацієнтів в залежності від наявного у них типу центральної гемодинаміки. При ХГ, який має перебіг з гіперкінетичним типом центральної гемодинаміки, мали місце зміни тільки внутрішньо- і позасудинних ланок мікроциркуляції зі зміною реологічних властивостей крові (більш частим, ніж у осіб контрольної групи, виявленням агрегації еритроцитів II ст.(у 2,8 разів, p<0,05), більш високою частотою зустрічаємості периваскулярного набряку (у 1,3 рази, р<0,05). При еукінетичному типі центральної гемодинаміки, поряд з аналогічними внутрішньо- і позасудинними змінами, мав місце синдром спастико-атонічної дистонії з більш частим, ніж у осіб контрольної групи, спазмом артеріол (у 4,1 рази, р>0,01), штопороподібною звитістю венул (у 2,2 рази, р<0,05). При гіпокінетичному типі центральної гемодинаміки зміни мікроциркуляції були максимальними і складалися з наявності синдрому спастико-атонічної дистонії (у 42% хворих), що перебігає з порушеннями в капілярній ланці мікроциркуляції (зниженням числа функціонуючих капілярів у 2,3 рази, р<0,01).
Первинний аналіз отриманих нами результатів давав підставу припустити взаємозв'язок між зрушеннями в мікроциркуляції, внутрішньосерцевії гемодинаміці та воротно-печінковому кровотоці у хворих на ХГ. З метою підтвердження наявності цих взаємозв'язків нами був здійснений кореляційний аналіз, який продемонстрував наявність у хворих на ХГ прямих кореляційних зв'язків середньої сили між значенням інтегрального показника БМБК КІ й ЗПСО, а також IR печінкової артерії (r відповідно 0,46 і 0,31, p в обох випадках < 0,05). Наявність цих зв'язків свідчить про те, що в міру прогресування зрушень мікроциркуляції збільшуються ЗПСО і судинний опір у басейні печінкової артерії. При цьому наявність негативного кореляційного зв'язку середньої сили між КІ й УІ (r -0,35, p < 0,05), віддзеркалює зниження серцевого викиду при посиленні виразності мікроциркуляторних порушень у хворих з цим захворюванням.
Взаємозалежність стану центральної гемодинаміки і кровотоку в печінковій артерії підтверджують кореляційні зв'язки середньої сили між УІ, її об'ємним кровотоком і IR печінкової артерії (r відповідно 0,39 і - 0,31,  p в обох випадках < 0,05), а також ФВ і об'ємним кровотоком (r 0,46 , p<0,05).
З метою оцінки можливості впливу препаратів з цитопротекторною і інотропною дією і визначення ефективності їхнього впливу на внутрішньосерцеву, центральну, печінкову гемодинаміку і мікроциркуляцію нами здійснена апробоція: есенціалє, гептралу фірми Knoll Fafmaceutici Spa (Італія), мілдронату фірми grindex (Латвія) і кліфту фірми Knoll Fafmaceutici Spa (Італія).
Аналіз динаміки досліджуваних показників у хворих на ХГ, що отримували різноманітне лікування, показав, що загальноприйнята терапія з застосуванням ессенціалє, протягом 14-17 днів істотно не впливуала на стан внутрішньосерцевої гемодинаміки і кровотік у воротній вені та печінковій артерії. Про це свідчить відсутність статистично вагомих розбіжностей показників до і після такої терапії (р у всіх випадках >0,05)
Застосування гептралу в комплексній терапії хворих на ХГ призводило до істотного поліпшення стану всіх ланок мікроциркуляторного русла. Це проявлялося нормалізацією реологічних властивостей крові (збільшення, у порівнянні з вихідним, частоти зустрічаємості гомогенного кровотоку в 4,5 разів (р<0,001), зниження грубозернистого в 4,0 разів, дрібнозернистого в 1,9 разів (р в обох випадках < 0,05) і зменшенням виразності дифузного периваскулярного набряку (у 3,3 разів, р<0,001). Ці зрушення свідчили про відкриття капілярного русла і зворотній розвиток синдрому спастико-атонічної дистонії мікросудин. Позитивні зрушення МЦ русла супроводжувалися зниженням опору в басейні печінкової артерії (на 14,3%, р<0,001) і його нормалізацією при відсутності істотних зрушень показників внутрішньосерцевої гемодинаміки.
Лікування хворих на ХГ при застосуванні мілдронату приводило до зниження регіонарного печінкового судинного опору зі зниженням IR на 5,5% (р<0,001), однак, без зміни швидкісних параметрів кровотоку в печінковій артерії. Згідно отриманих нами даних, такий ефект застосованої терапії був пов'язаний з периферичною артеріодилятуючою дією мілдронату. Про це свідчив виявлений позитивний вплив такої терапії на мікроциркуляторне русло бульбарної кон’юнктиви. Поліпшення реологічних властивостей крові, виявлялося збільшенням частоти виявлення гомогенного кровотоку з 25,8% до 42,4% (р<0,05) і зниженням частоти виявляємості агрегації еритроцитів II ст. з 22,7% до 9,09%(р<0,05).
Комплексна терапія хворих на ХГ з застосуванням мілдронату істотно не впливала на стан систоличної функції ЛШ, яка у цих хворих була збережена, однак сприяла зворотньому розвитку його діастоличної дисфункції. При цьому відзначалася істотна позитивна динаміка стану активного розслаблення міокарда ЛШ (зниження IVRT у порівнянні з вихідним на 7,5% (р<0,05), і пасивної жорсткості його камери (зниження середньої величини індексу КДТ/КДО на 15,3%, р>0,05). Позитивний вплив мілдронату на діастоличну дисфункцію, ймовірно, був обумовлений безпосереднім метаболічним впливом препарату на міокард ЛШ. Мілдронат мав також істотний безпосередній вазодилятуючий ефект, що проявлялося нормалізацією ЗПСО і зниженням регіонарного печінкового судинного опору за даними IR печінкової артерії (на 5,5%, р<0,001. Вплив мілдронату на мікроциркуляторне русло складався з поліпшення реологічних властивостей крові зі зростанням частоти зустрічаємості гомогенного кровотоку (на 63,2%, р<0,05), зменшенням частоти агрегації еритроцитів П ступеня (на 59,9%, р<0,05) і зникненні тромбозів в артеріолах, а також зменшенням звитості венул і зменшенням частоти зустрічаємості дифузного периваскулярного набряку (на 64,4%, р<0,001), що свідчило про зниження виразності ознак характерного для цих пацієнтів спастико-атонічного синдрому
Порівняльний аналіз показників внутрішньосерцевої і печінкової гемодинаміки після лікування у хворих на ХГ, що оримували різну метаболічну терапію, показав, що її вплив на систоличну функцію ЛШ, кровотік у печінковій артерії і воротній вені був однаковим. При цьому комплексна терапія з включенням мілдронату здійснювала більш виражений нормалізуючий вплив на стан діастоличної функції ЛШ у порівнянні з терапією з використанням ессенціалє і гептралу.
Аналіз стану МЦ після лікування хворих на ХГ, що отримували різну метаболічну терапію, свідчив про те, що більш виражений вплив на нього здійснювала терапія з застосуванням гептралу, яка сприяла більшій гомогенізації кровотоку, про це свідчило більш часте виявлення в них гомогенного кровотоку (у 2 рази в порівнянні з пацієнтами що отримували ессенціалє, і в 1,5 разів у порівнянні з пацієнтами, що отримували мілдронат, р відповідно <0,001 і <0,01).
Результати виконаних досліджень дозволили підтвердити обґрунтоване нами раніше припущення щодо сприятливого впливу препаратів з позитивною інотропною дією і, зокрема кліфту, на стан воротно-печінкового кровообігу у хворих на ХГ із гіпокінетичним типом центральної гемодинаміки. Позитивний ефект проявився нормалізацією показників систоличної, діастоличної функцій ЛШ, що було обумовлено, імовірно, безпосередною інотропною дією препарату (збільшення КСТ/КСО в порівнянні з нормою на 22,1%, р<0,001). Зниження підвищеного ЗПСО на 15,4% у порівнянні з вихідним (р<0,001) з найбільшою імовірністю обумовлено прямою периферичною вазодилятуючою дією кліфту. Під час застосованої терапії була виявлена також нормалізація кровотоку в печінковій артерії (нормалізація ЛШК і ОШК) що, імовірно, обумовлено як корекцією зрушень центральної гемодинаміки, так і зниженням регіонарного судинного опору (зниженням індексу резистентності печінкової артерії в порівнянні з вихідним на 5,6%, р<0,05). Така терапія не впливала істотно на стан судинної ланки МЦ за даними БМБК , однак сприяла поліпшенню реологічних властивостей крові у пацієнтів, що її отримували.


ВИСНОВКИ

  1. Хворі на ХГ гетерогенні за станом центральної гемодинаміки. При цьому, за даними ехокардіографії гіперкінетичний тип, який обумовлений зниженням ЗПСО і підвищенням скорочувальної спроможності міокарду, визначається в 38,5% випадків, еукінетичний у 35,2% і гіпокінетичний, внаслідок зниження скорочувальної спроможності, в 26,3%.
  2. У 82,3% хворих на ХГ визначається діастолична дисфункція ЛШ яка, у переважній більшості випадків (77,2%), обумовлена порушенням розслаблення міокарду, що може свідчити про розвиток метаболічної кардіоміопатії. Їі наявність і виразність не пов’язані з гіпертрофією міокарда і не залежать від типу центральної гемодинаміки.
  3. Зміни воротно-печінкового кровообігу залежать від типу центральної гемодинаміки. При її гіпер- і еукінетичних типах підвищення регіонарного печінкового судинного  опору супроводжується збільшенням кровотоку у печінковій артерії й одночасно у воротній вені, що забезпечує зберігання незмінного порто-артеріального співвідношення, хоча і з початковими ознаками венозного застою в органі. Властиве гіпокінетичному типу центральної гамодинаміки подальше підвищення печінкового судинного опору в сполученні зі  зниженим серцевим викидом призводить до зменшення печінкового артеріального кровотоку і викликає порушення нормального порто-артеріального співвідношення.
  4. За даними БМБК для хворих на ХГ характерні істотні порушення мікроциркуляції, що знаходяться в зв'язку з характером змін центральної гемодинаміки. При гіперкінетичному типі центральної гемодинаміки мають місце тільки зміни її внутрішньо- і позасудинної ланки у вигляді ознак погіршення реологічних властивостей крові і периваскулярного набряку. При еукінетичному типі до них приєднується синдром спастико-атонічної дистонії мікросудин, який при ХГ, що протікає з гіпокінетичним типом, наростає по своїй виразності і супроводжується редукцією капілярного русла і порушенням кровотоку в мікросудинах.
  5. Комплексна терапія хворих на ХГ з застосуванням ессенціалє сприяє поліпшенню стану мікроциркуляції, головним чином, її внутрішньосудинної ланки, що не супроводжується, проте, змінами показників воротно-печінкового кровотоку. Використання в якості гепатопротектора гептралу робить більш виразним нормалізуючий вплив на всі ланки мікроциркуляції цих хворих, що призводить до зворотнього розвитку синдрому спастико-атонічної дистонії мікросудин, відкриттю капілярної мережі і, як слідство, нормалізації опору в системі печінкової артерії за даними оцінки індексу її резистентності.
  6. Комплексна терапія хворих на ХГ з застосуванням мілдронату сприяє зменьшенню виразності порушень у всіх ланках мікроциркуляції, зниженню підвищеного внутрішньопечінкового судинного опору і нормалізації ЗПСО. Цей ефект сполучається зі зменшенням діастоличної дисфункції ЛШ за рахунок поліпшення розслаблення міокарду.
  7. У хворих на ХГ, що протікає з гіпокінетичним типом центральної гемодинаміки, кардіотонічна терапія кліфтом призводить до відновлення воротно-печінкової рівноваги шляхом нормалізації кровотоку в печінковій артерії внаслідок зворотнього розвитку насосної, систоличної і діастоличної дисфункції ЛШ і системної периферічної вазодилятуючої дії препарату без істотних змін стану судинної ланки мікроциркуляції.

 ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

  1. Для оптимізації корекції і профілактики порушень порто-артеріального кровообігу печінки і дисфункції ЛШ у хворих на ХГ доцільно здійснювати визначення типу центральної гемодинаміки, стану систоличної і діастоличної функції ЛШ і печінкової гемодинаміки сонографічним методом і оцінювати стан мікроциркуляції за допомогою БМБК.
  2. При виражених проявах синдрому спастико-атонічної дистонії мікросудин у якості цитопротектора у складі комплексної терапії більш доцільно використовувати гептрал, ніж ессенціалє, у зв'язку з більшою виразністю його корегуючого впливу на порушення мікроциркуляції, що сприяє нормалізації опору в системі печінкової артерії.
  3. При сполученні у хворих на ХГ вираженої спастико-атонічної дистонії мікросудин з гіпотонічним типом центральної гемодинамікиабо вираженою діастоличною дисфункцією міокарду ЛШ у якості цитопротектора превагу варто віддати мілдронату.
  4. Хворим на ХГ з гіпокінетичним типом центральної гемодинаміки і порушенням рівноваги порто-артеріального кровотоку внаслідок зниження артеріального печінкового кровотоку доцільне застосування в комплексній терапії кардіотонічного препарату кліфт, що сприяє корекції порушень печінкової і центральної гемодинаміки і нормалізації систоличної і діастоличної функції ЛШ. Через відсутність істотного впливу кліфту на стан мікроциркуляції, його варто сполучати з призначенням цитопротектора, вибір якого визначається наявністю і виразністю спастико-атонічної дистонії мікросудин.

 Список наукових робіт, що опубліковані за темою дисертації.

  1. Амосова Е.Н., Лыховский О.И., Сапожников А.Р. Сидорова Л.Л. Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных диффузными поражениями печени. // Матеріали XIV з’їзду терапевтів України, Київ.-1998-С.80-81.
  2. Амосова К.М., Сидорова Л.Л., Лиховський О.І., Сапожніков А.Р. Стан систолічної і діастолічної функцій лівого шлуночка у хворих на хронічний вірусий гепатит та вплив на них комплексної терапії з включенням мілдронату // Ліки. – 2000. - №3 – С. 19-22.
  3. Лыховский О.И., Сапожников А.Р. Состояние внутрисердечной и печеночной гемодинамики у больных хроническим гепатитом и  циррозом печени. // Проблемы военного здравоохранения и пути его реформирования. - Киев. - 1997. - С. 240-242.
  4. Лыховский О.И., Сапожников А.Р., Сидорова Н.Н. Функциональное состояние микроциркуляторного русла у больных хроническими диффузными заболеваниями печени. // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім.. П.Л. Шупика. – Київ. – 2000. – С. 101-104.
  5. Лиховський О.І., Сапожніков А.Р., Середюк В.М. Вплив комплексної терапії з включенням препарату "Кліфт" на гемодинаміку хворих на хронічний вірусний гепатит // Ліки. – 2000. - №5. – С. 11-15.
  6. Сапожников А.Р., Лыховский О.И., Сидорова Н.Н. Состояние микроциркуляторного русла у больных с хроническими заболеваниями печени. // Современные аспекты военной медицины. – Киев – 1997. - С. 273-275.
  7. Сапожніков А.Р., Лиховський О.І., Пруська Л.І. Медикаментозна коррекція порушень гемодинаміки препаратом кліфт у хворих на хронічні гепатити. // Сучасні проблеми кардіології та ревматології. – 1998. - С. 80-81.
  8. Сапожников А.Р., Лыховский О.И. Состояние микроциркуляторного русла у больных хроническим гепатитом и циррозом печени. // Проблеми військової охорони здоров’я.-Київ - вип.5. – 1999. - С. 185-189.
  9. Сапожников А.Р., Лыховский О.И. Коррекция изменений центральной, внутрисердечной, печеночной гемодинамики препаратами цитопротекторного и положительного инотропного действия. // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. – Киев – 2001 – С. 304-309.

АНОТАЦІЯ

САПОЖНІКОВ А.Р.  Зміни центральної, внутрішньосерцевої, печінкової гемодинаміки і мікроциркуляції у хворих на хронічний гепатит та їх корекція препаратами цитопротекторної та іноторопної дії. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю  14.01.02 – внутрішні хвороби – Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, Київ, 2001.
Дисертацію присвячено вивченню змін центральної, внутрішньосерцевої, печінкової гемодинаміки і мікроциркуляції у хворих на хронічний гепатит та їх корекції . Вперше комплексно проаналізовано стан систоличної та діастоличної функцій лівого шлуночку, змін воротно-печінкового кровообігу у хворих на хронічний гепатит за допомогою допплероехокардіографії. Продемонстровані гетерогенність стану центральної гемодинаміки та універсальність діастоличної дисфункції, яка зумовлена формуванням кардіоміопатії при даній патології. Виявлено, що при еу- і гіперкінетичних типах центральної гемодинаміки має місце компенсація порушень воротно-печінкового кровообігу, а при гіпокінетичному типі – декомпенсація з порушенням порто-артеріального співвідношення. Уточнені зміни мікроциркуляції у хворих на хронічний гепатит. Вперше показано, що підвищення внутрішньопечінкового судинного опору артеріальному кровотокові у хворих на хронічний гепатит з еу- і гіпокінетичними типами центральної гемодинаміки можуть бути зумовлені тотальним характером спастико-атонічної дистонії мікросудин. У роботі зроблена комплексна оцінка впливу препаратів цитопротекторної дії (ессенціалє, гептрал і мілдронат) на функцію міокарду, печінковоий кровотік та мікроциркуляцію у хворих на хронічний гепатит і розроблені рекомендації з їх диференційованого застосування. Вперше обгрунтовані показання щодо застосування в лікуванні хворих на хронічний гепатит препарату з позитивною інотропною дією- кліфту.


Ключові слова: хронічний гепатит,  систолична, діастолична функція, воротно-печінковоий кровообіг, мікроциркуляція, цитопротектор, інотропізм.

 АНОТАЦИЯ

САПОЖНИКОВ А.Р. Изменения центральной, внутрисердечной, печеночной гемодинамики и микроциркуляции у больных хроническим гепатитом и их коррекция препаратами цитопротекторного и иноторопного действия. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности  14.01.02 - внутренние болезни – Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Киев, 2001.
Диссертация посвячена изучению изменений центральной, внутрисердечной, печеночной гемодинамики и микроциркуляции у больных вирусным хроническим гепатитом, их комплексной оценке и обоснованию дифференцированной их коррекции препаратами цитопротекторного и положительного иноторопного действия. Впервые проведен комплексный анализ состояния систолической и диастолической функции левого желудочка, изменений воротно-печеночного кровообращения у больных вирусним хроническим гепатитом с помощью допплерэхокардиографии. Показаны гетерогенность состояния центральной гемодинамики и универсальность диастолической дисфункции, обусловленной как нарушениями активного расслабления миокарда, так и повышенной жесткостью камеры желудочка, что свидетельствует о формировании при этой патологии кардиомиопатии. Выявлено, что при эу- и гиперкинетическом типах центральной гемодинамики имеет место компенсация нарушений воротно-печеночного кровообращения, а при гипокинетическом типе – декомпенсация с нарушением порто-артериального соотношения вследствие абсолютного и относительного снижения кровотока в печеночной артерии. Уточнены изменения микроциркуляции у больных вырусным хроническим гепатитом. Впервые показано, что для хронического гепатита, протекающего с эу- и гипокинетическим типами центральной гемодинамики, характерен синдром спастико-атонической дистонии, выраженность которого коррелирует с выраженностью изменений центральной и печеночной гемодинамики. Впервые показано, что повышение внутрипеченочного сосудистого сопротивления артериальному кровотоку у больных хроническим гепатитом отчасти может быть обусловлено тотальным характером спастико-атонической дистонии микрососудов. В работе проведена комплексная оценка влияния препаратов цитопротекторного действия, включая эссенциале, гептрал и милдронат, на функциональное состояние миокарда, печеночный кровоток и микроциркуляцию больных хроническим гепатитом и разработаны рекомендации по их дифференцированному применению. Впервые обоснованы показания к включению в терапию вирусного хронического гепатита препарата с положительным инотропным действием - сердечного гликозида клифта и определена его эффективность.
Ключевые слова: хронический гепатит,  систолическая, диастолическая функция,  воротно-печеночное кровообращение,  микроциркуляция,  цитопротектор,  инотропизм.

 SummarY.

The Sapojhnicov A.R. Changes of central, intraheart, liver haemodinamic and microcirculation in the patients with chronic hepatit and their correction by preparations of citoprotection and inotroption of action. - Manuscript.
The dissertation on competition of a scientific degree of the candidate of medical sciences on a speciality 14.01.02 - internal illnesses - National medical university by name À.À. Boyomolci, Kiev, 2001.
The dissertation take great care to study and correction of changes central, intraheart, liver haemodinamic and microcirculation in the patients with chronic hepatit. The complex analysis of a condition sistolic and diastolic function of left ventricle of heart, changes of porto-liveris haemocirculation in the patients with chronic hepatit with the help dopplercardiographic for the first time is carried out. heterogeneity of a condition central haemodinamic and universality of diastolic disfunction , caused by formation at this pathology cardiomyopatic are shown.It is revealed, that at eu- and hipercinetics types central haemodinamic indemnification of infringements porto-arterial blood circulation takes place and at hypocinetic type - decompesation with infringement of a porto-arterial parity. The changes of microcirculation at the patients with chronic hepatit are specified. For the first time is shown, that the increase of intraliveris vessels resistance for arterial circulation at the patients with chronic hepatit with eu- and hipercinetics types of central haemodinamic can be caused by total character spastico-atonic distoni of microvessels. In work the complex estimation of influence of preparations with citoprotections action (essentiale, heptral and mildronat) on a functional condition of miocard, liveris bloodcirculetion and microcirculation of the patients with chronic hepatit  is carried out and the recommendations till them for differential application are developed. The indications to inclusion in therapy of the patients with chronic hepatit of a preparation with positive inotropical action clift for the first time are proved.
Key words: chronic hepatit, systolic, diastolic function,  porto-liveris bloodcirculetion, microcirculation, citoprotector, inotropism.

  ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ЗСЛШ - задня стінка лівого шлуночка
КДТ - кінцево-діастоличний тиск
КДД/КДО - індекс кінцево-діастоличної піддатливості камери
КДІ – кінцево-діастоличний індекс
КДО - кінцево-діастоличний об’єм
КІ – кон’юнктивальний індекс
КСІ - кінцево-систоличний індекс
КСО - кінцево-систоличний об’єм
ЛШ – лівий шлуночок
ЛП - лівий передшлуночок
ЛШК - лінійна швидкість кровотоку
МШП - міжшлуночкова перетинка
ХГ - хронічний гепатит
УІ - ударний індекс лівого шлуночка
ФВ - фракція викиду
AFF - відсотковий вклад систоли лівого передшлуночка в діастоличне наповнення лівого шлуночку
Е/А - співвідношення пікових швидкостей у фазу раннього наповнення і систоли передшлуночка
IVRT - час изоволюмічного розслаблення лівого шлуночка
IR - індекс резистентності
IZ - індекс застою
PVA - пікова швидкість трансмітрального кровотоку у фазу систоли передшлуночка
РVЕ - пікова швидкість трансмітрального кровотоку у фазу раннього наповнення
ТА - тривалості фази систоли лівого передшлуночка
ТІ - фаза раннього наповнення
Vi - інтеграл лінійних швидкостей систоли лівого передшлуночка
Vi - інтеграл лінійних швидкостей раннього наповнення

<