1. Skip to Menu
  2. Skip to Content
  3. Skip to Footer

УДК: 616.936
Трихліб В.І.
Начальник клініки інфекційних захворювань
Головного військово-медичного клінічного центру «ГВКГ», к.м.н.

 

ПАТОГЕНЕЗ ТРОПІЧНОЇ МАЛЯРІЇ

 ключові слова: тропічна малярія, плазмодій, мікроциркуляція, розетки, гіпоглікемія, тромбоцитопенія, анемія, ацидоз

Тропічна малярія залишається актуальною проблемою і на даний час. Дане захворювання зустрічається в багатьох тропічних країнах і є, в більшості випадків захворювань на малярію, відповідальною за ускладнений перебіг та летальні випадки. Від малярії, викликаної P.falciparum, щорічно вмирає біля 1,5 – 2,7 млн осіб. Більший відсоток померлих зустрічається в країнах тропічної Африки та особливо серед дітей, менших 5 років.(1) На жаль, дана форма малярії актуальна і для країн Європи, де вона реєструється серед мандрівників, мігрантів з ендемічних країн, військовослужбовців.(2,3) Кількість імпортованої малярії збільшується у всьому світі. Так, з 16 000 випадків у Європі щорічно реєструється більш ніж 5000 у Франції та 1 300 у США.(2,3,4) При цьому навіть у високорозвинутих країнах летальність реєструється до 3%. Даний вид малярії важливий також тому, що з урахуванням особливостей перебігу тропічної малярії, навіть коли хворі знаходяться у відділеннях реанімації та отримують належну терапію, серед них спостерігаються летальні наслідки. Це пов’язано з багаточисельними факторами, які включають: особливості організмів, стан імунітету, вік людини, географічні особливості плазмодіїв та ін. Тому вчені з різних країн намагаються більш детально вивчити патогенетичні питання малярії з метою покращення результатів лікування.
Ціллю даної статті являється надання оглядної інформації по літературним джералам про основні патофізіологічні механізми малярії. В ній приводяться дані з основної базової російськомовної монографії по малярії К.М.Лобана та Е.С.Полозок, 1983р. (5) та сучасних вчених світу.
Патофізіологія P. falciparum малярії складна та на даний час повністю не зрозумілі всі її механізми. Історично патогенезу злоякісної тропічної малярії багато уваги приділяли та приділяють відомі вчені: Е.М.Тареев, І.І.Широкогоров, В.А.Тарнаградський, И.А.Кассирський, А.А.Гонтаєва, М.В.Войно-Ясенецкий та сучасні іноземні науковці. На жаль, в теперішній час вітчизняні дослідники не вивчають різноманітні питання щодо малярії та немає грунтовних робіт щодо малярії, в той же час в Україні щорічно реєструються випадки імпортованої малярії з летальністю на рівні до 6%.
Відомо, що малярія є циклічною інфекцією. Заражений малярійний комар, нападаючи на людину, зі слиною вводить у кров'яне русло спорозоіти, які з током крові потрапляють в печінку, де проникають у гепатоцити. Тривалість їх перебування в кров'яному руслі не перевищує 30-40 хв. В клітинах печінки спорозоіти  перетворюються у шизонти. В результаті множинного поділу з шизонтів утворюються мерозоіти (до 10 000 у Pl. vivax і до 40 000 у Pl. falciparum). Цей період називається - період преєритроцитарної (тканевої) шизогонії. Тривалість даного періоду у Pl. falciparum 6 діб. Передбачається наявність гетерогенної тривалості даного періоду у Pl. falciparum. Він відповідає інкубаційному періоду хвороби. Тривалість його залежить від виду паразита та від інтенсивності зараження. В кінці цього періоду тканеві мерозоіти виходять в кров, проникають до еритроцитів, де вони проходять подальший розвиток (період еритроцитарної шизогонії). Паразити викликають загибель гепатоцитів і в складі бульбашок (merosomes), які заповнені паразитами, потрапляють до синусоідів. Паразити одночасно інгібірують виділення фосфатидилсеріну на зовнішньому шарі плазматичних мембран. Меросоми (merosomes) гарантують міграцію паразитів до кровотоку і захист від імунітету.(6) Якщо в перший період розвитку плазмодіїв ніяких клінічних проявів немає, то в даний період є всі клінічні прояви хвороби. В перші дні кількість тканевих паразитів у крові невелика і вони не можуть бути визначені за допомогою мікроскопії (субпатентний період). Через 48 годин після завершення еритроцитарної шизогонії відбувається гемоліз ураженних еритроцитів, у кров потрапляють еритроцитарні мерозоіти, продукти їх життєдіяльності та гемолізу. Це обумовлює час появи малярійного параксизму. Зв'язок між циклом розвитку малярійних паразитів та специфічними малярійними нападами встановив ще в 1885р. Golgi. В даний час деяка частина мерозоітів гине, а частина проникає в еритроцити і процес еритроцитарної шизогонії повторюється. Під час еритроцитарної шизогонії частина мерозоітів диференціюється у чоловічі та жіночі статеві клітини. При тропічній малярії зрілі гаметоцити з’являються у периферичній крові через 12 діб з часу проникнення мерозоітів у еритроцити.
В 1992 році Ross  ввів поняття «пірогенний поріг» (напади малярії виникають за умови збільшення кількості паразитів до певного рівня – при тропічній малярії – до 600 паразитів в 1 мкл.) В той же час І.А.Касирський (1946), Ш.Д.Мошковський (1950), В.І.Боковий (1951) (5) вказують, що пароксизми можуть розвиватись при наявності як десятків, так і сотень паразитів. Необхідно відмітити, що при повторних нападах, при рецидивах захворювання напади виникають при паразитемії, рівень якої більше ніж при первинному нападі. Ще Sinton (1931) відмічав, що при первинних нападах пірогений поріг дорівнював 200-500 паразитів в 1мкл, а при рецидивах – біля 5000. В той же час Boyd (1938) вказував, що пароксизми могли виникати у одних людей при субмікроскопічній паразитемії, у інших – при наявності декількох тисяч. Тобто поява нападів залежить від особливостей людини.(5)
В теперішній час патогенез важкої, «злоякісної» малярії грунтується на «механічній» та «імунопатологічній»теоріях. Важка малярія по патогенезу має багато особливостей, які спостерігаються і при септичному процесі. Виділяються різні механізми, які ведуть до порушення метаболізму, мікроциркуляції, набряку легень, порушення функції нирок та системи згортання. Місцеві та загальні судинні порушення та їх наслідки, порушення проникності клітинних мембран та гормонального балансу викликають порушення функції різних органів. Все це є результатом неспецифічних патологічних реакцій.
Розвиток важкої малярії відбувається через комбінації факторів, які притаманні для паразитів, і тих, які виникають в організмі людини у відповідь на дані паразити. За даними Maegraith (1975) більшість патологічних процесів при малярії мають неспецифічний характер. В той же час специфічні особливості збудника викликають і деякі специфічні відповідні реакції. Відомо, що серед видів малярійних плазмодіїв розрізняють різноманітні географічні різновиди або штами, які відрізняються біологічними та імунологічними властивостями, чутливістю до лікарських препаратів. Наприклад, африканські штами Pl. Falciparum викликають більш важкі форми малярії, ніж індійські. В той же час при всіх видах малярії плазмодії паразитують у еритроцитах, вживають гемоглобін з утворенням малярійного пігменту, приводять до повторного гемолізу під час еритроцитарної шизогонії. По закінченню чергового циклу еритроцитарної шизогонії у плазму потрапляє значна кількість токсичних продуктів, в тому числі цитотоксичного фактору Maegraith (1966, 1976). Це приводить до вивільнення фармакологічно активних речовин: гістаміну, калекреін-кінінового комплексу (Maegraith, Onabanjo (1970), Maegraith, 1975, Srichaikul et al., 1976). (5)
Також ще П.Г.Сергієвим та Н.А.Табурською (1944), Н.Н.Озерецьковською (1951) (5) встановлений зв'язок алергії та патогенезу захворювання. Н.Н.Озерецьковська (1951) відмічала вплив препаратів десенсибілізуючої дії і антипіретичних препаратів на малярійні напади. Вважалось, що лихоманка виникає через вплив пірогенів на гіпоталамічні центри терморегуляції, алергічної перебудови організму. Пірогенами при малярії є білкові речовини, які з'являються при гемолізу еритроцитів. В той же час Mannaberg (1898) та Celli (1913) вважали, що причиною нападів були специфічні токсини, які потрапляли у кров. Г.Г.Непряхін (1941) надавав особливе значення малярійному пігменту у патогенезі нападів. М.В.Войно-Ясенецький (1950), вважав, що поява параксизмів виникає через дію неспецифічних білкових речовин, Е.М.Тарєєв (1946, 1960) – продуктів життєдіяльності паразитів, продуктів розпаду власних тканин організму (еритроцитів). Russel зі співавторами (1963) вважали, що малярійний пароксизм – є анафілактичною реакцією сенсибілізованого організму на повторне введення антигену. Maegraith (1966,1974), Fletcher и Maegraith (1972) вказували на наявність у малярійних плазмодіїв розчинного цитотоксичного фактору або факторів, які мають інгібіруючу дію на клітинне дихання та фосфорілірування. А в світлі розвитку науки в 80-х роках минулого століття, вважалось, що малярійний пароксизм є результатом неспецифічної відповіді макроорганізму на патогенний вплив комплексу пірогенних факторів (чужерідного білка, який утворюється під час розпаду мерозоітів, малярійного пігменту, денатурірованих білків організму, можливо малярійного токсину).(5)
В результаті різних процесів при малярії розвивається анемія, малярійний пігмент відкладається в органах і тканинах, відбуваються підвищення проникності капілярів, динамічні зміни місцевого та загального кровотоку, зсуви у системі згортання крові (Jaroonvesama, 1969, Pramualmal, Reid, 1973).
При важкій тропічній малярії основним механізмом розвитку ускладнень є секвестрація інвазованих еритроцитів в судинах внутрішніх органів, при секвестрації відбувається їх адгезія до ендотелію судин, формування розеток, зменшення здібності еритроцитів до деформації, створення біоактивних молекул з запальними реакціями організму (вони включають цитокіни, продукцію хемокіна та ін.), все це веде до порушення мікроциркуляції, внаслідок чого – до гіпоксії тканин, анаеробного гліколізу з накопиченням молочної кислоти. (7,8,9) Інфіковані еритроцити можуть буть знайдені в мікроциркуляторному руслі будь-якого органу, але головним чином головного мозку, нирок, печінки, кишечника, кісткового мозку, плаценти.(10) Розвитку злоякісних форм тропічної малярії сприяють особливості Pl.falciparum. Розвиток даних плазмодіїв відбувається у капілярах внутрішніх органів, де відбувається скупчення в них еритроцитів та паразитів. Необхідно звернути увагу на те, що Pl.falciparum можуть звичайно швидко розвиватись і за короткий час можуть досягти значних цифр (за 48 годин – від 5000 до 100 000 в 1 мкл – Kitchen, 1949). (5)
За останні роки з'явилась інформація, щодо можливості створення розеток Pl.falciparum також і з неінфікованими еритроцитами. В результаті досліджень встановлено, що розетки – це властивість плазмодіїв P. Falciparum.(11) Механізм розеткоутворення невідомий. Встановлена позитивна кореляція між розетками та паразитемією. Це може збільшувати паразитемію, їх виживання, полегшувати інвазію, сприяти відхиленню від імунітету, що буде приводити до більш високої паразитемії та важкого перебігу малярії. Уражені еритроцити Р.falciparum сприяють неінфікованим еритроцитам формувати розетки.(12) При важких випадках спостерігається високий рівень формування розеток (13,14), але не в усіх країнах.(15) Це реєструється в країнах Африки,  в той же час дана асоціація не відмічена в Південно-східній Азії (16,17), Папуа-Новій Гвінеї.(18) Була висловлена думка про те, що розетки можуть бути фактором вірулентності у важких хворих африканських дітей, тому що розетки уражених еритроцитів викликають більшу обструкцію для капілярного кровотоку, ніж розетки з неінфікованими еритроцитами.(19) При молекулярному дослідженні механізму створення розеток, виявлені ліганди паразитів та рецептори на неінфікованих еритроцитах. (20,21)  Розетки можуть збільшити розмноження паразитів та їх виживання в організмі, полегшуючи інвазію (22,23) та збільшуючи її (24), що дозволяє мерозоітам пересуватись від зруйнованих еритроцитів до неінфікованих, які створюють розетку, не проходячи через плазму крові. В той же час дослідження інших авторів не виявили різниці у створенні розеток з інфікованих та неінфікованих паразитами еритроцитів. (25) Це пояснюють малою кількістю факторів імунітету проти антигенів мерозоітів. Іншу гепотезу висловлюють Celada A. зі співавторами, що розетки виступають як «укриття»  для уражених еритроцитів від фагоцитарних клітин та антитіл.(26) Передбачається існування третього фактору, який є стимулюючим фактором на розетки та паразитемію і є зв’язуючою їх субодиницею.(27) Асоціацію між розетками та важкою малярією встановив Rowe A. зі співавторами. (14,28) Аналіз кількості паразитемії та розеток виявив позитивну кореляцію,  що підтверджує, що розетки сприяють збільшенню кількості паразитів та їх виживанню.(11) Позитивну кореляцію між рівнем паразитемії та розетками встановили у хворих в Таїланді (17), Папуа-Новій Гвінеї (18), в той же час ніякої значної кореляції не було виявлено в Гамбії.(13) Іншими авторами була виявлена кореляція між розетками та рівнем паразитемії тільки у дітей, у яких була важка малярія (стаціонарна), а не в амбулаторних, неускладнених  випадках.  Це намагались пояснити тим, що розетки вірогідно в амбулаторних випадках не функціональні in vivo, а також тому що у амбулаторних пацієнтів розетки руйнуються антитілами (13) або є еритроцитарні полиморфізми, а це зменшує стабільність розеток. (20,29) Точна роль антитіл, які руйнують розетки, потребує уточнення. Дію їх продемонстрували у дослідженнях в Гамбії. (13) Автори не виявили наявності таких антитіл у кенійських дітей. (14)

Калькулятор расчета пеноблоков смотрите на этом ресурсе
Все о каркасном доме можно найти здесь http://stroidom-shop.ru
Что лучше инжектор или карбюратор? Подробнее на странице http://kamael.com.ua